Secção III
Neuroblastoma.
O neuroblastoma foi considerado a
neoplasia maligna pediátrica mais frequente depois das leucemias, tumores do
sistema nervoso central e linfomas.
A grande maioria dos diagnósticos ocorre
até aos 5 anos de idade, sendo neste grupo etário a neoplasia maligna mais
frequente.
O neuroblastoma tem um comportamento sui
generis, pois pode regredir espontaneamente, diferenciar-se se tornando
benigno, ou, em cerca de metade dos casos, metastizar com má resposta aos
tratamentos disponíveis.
Esta disparidade do comportamento clínico
e do prognóstico relaciona-se com a idade e estadio aquando do diagnóstico, com
determinadas características histológicas e com alterações genéticas do tumor,
das quais a amplificação do oncogene N-myc é a mais estudada.
Oncogene N-myc.
Proteína do proto-oncogene N-myc, também
conhecida como N-Myc ou proteína básica de hélice-laço-hélice 37 (bHLHe37), é
uma proteína que, em seres humanos é codificada pelo MYCN gene. O gene MYCN é
um membro da família de MYC fatores de transcrição e codifica uma proteína com
uma básico helix-loop-helix (bHLH domínio). Esta proteína está localizada no
núcleo da célula e deve dimerizar com outra proteína, a fim de bHLH ligar o
ADN. N-Myc é altamente expressa no cérebro fetal e é crítico para o
desenvolvimento normal do cérebro(Entrez Gene: MYCN v-myc mielocitomatose oncogene
relacionado viral, neuroblastoma derivada (aviária); Knoepfler PS, Cheng PF,
Eisenman RN (2002). "N-myc é essencial durante a neurogênese para a rápida
expansão de populações de células progenitoras e a inibição da diferenciação
neuronal." Genes Dev 16 (20):.. 2699-712. doi : 10.1101 / gad.1021202 .
PMID 12381668).
A amplificação e a sobre-expressão de N-myc
pode levar a tumorigênese. O excesso de N-Myc está associada com uma variedade
de tumores, mais notavelmente os neuroblastomas que pacientes com a
amplificação do gene N-myc tendem a ter resultados pobres(Cheng JM, Hiemstra JL, Schneider SS,
Naumova A, Cheung NK, Cohn SL, Diller L, C Sapienza, Brodeur GM (Junho de
1993). "Amplificação preferencial do alelo paterno do gene N-myc em
neuroblastomas humanos". Nat. Genet 4 (2):. 191-4. doi : 10.1038 / ng0693-191 . PMID
8102299 ; BS Emanuel, Balaban G, Boyd JP, Grossman A, Negishi M, Parmiter A,
Glick MC (1985). "amplificação de N-myc em várias regiões coradas homogeneamente em
dois neuroblastomas humanos." . Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 82 (11):.
3736-40 doi : 10.1073 / pnas.82.11.3736 . PMC 397.862 . PMID 2582423; Brodeur
GM, Seeger RC, Schwab M, Varmus HE, Bispo JM (1984). "A amplificação de
N-myc em neuroblastomas humanos não tratados se correlaciona com estágio
avançado da doença." Ciência 224 (4653):. 1121-4. doi :
10.1126/science.6719137 . PMID 6719137)..
Aula Virtual.
Mecanismos da tumorigênese e genética do câncer.
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Replicação, Transcrição e Tradução
https://www.youtube.com/watch?v=NTXzOo1rYRM
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src="//www.youtube.com/embed/NTXzOo1rYRM" frameborder="0"
allowfullscreen></iframe>
Apresentação Clínica.
A apresentação clínica, extremamente
variável, reflete as possíveis localizações do tumor primário dentro do sistema
nervoso simpático (o principal órgão afctado é a glândula supra-renal), a
existência de metástases e a possibilidade de síndromes paraneoplásicos.
Qualquer criança com suspeita de
neuroblastoma deve ser referenciada precocemente a um centro oncológico
pediátrico.
Após o diagnóstico preconiza-se uma
avaliação do risco em cada caso, para atribuição do tratamento mais eficaz.
Este é baseado nos resultados da
investigação de grupos cooperativos internacionais: nos doentes considerados de
baixo risco, geralmente lactentes com doença local ou loco-regional, a cirurgia
apenas pode ser suficiente.
Ao contrário, nos casos considerados de elevado
risco, sobretudo crianças mais velhas com doença metastática, o tratamento
agressivo com esquemas de quimioterapia e radioterapia, auto-transplante de
células estaminais e imunoterapia ainda não é eficaz numa grande parte dos
casos.
Prólogo à Revisão de Embriologia.
Embrião humano.
É o conceito de quando se está em sua fase
de diferenciação orgânica, da segunda à sétima semana depois da fecundação,
etapa conhecida como período embrionário.
Origina-se do embrioblasto(1), estrutura multicelular que, em conjunto
com o trofoblasto(2) e a blastocele(3), constitui o blastocisto recém-implantado
no endométrio.
É o produto das primeiras modificações do
óvulo fecundado, que vai dar origem a um novo indivíduo adulto.
O período embrionário termina na 8ª semana
depois da fecundação, quando o concepto passa a ser denominado de feto.
(1)Embrioblasto é a massa interna de células do blastocisto, que formará o embrião
propriamente dito; enquanto o trofoblasto (camada externa de células) formará a
placenta. O embrioblasto é dividido em
epiblasto e hipoblasto, esse último está em contato com a blastocele (cavidade
do blastocisto). Seis dias após a fertilização, o blastocisto se prende à
parede endometrial, e o trofoblasto começa a se proliferar, diferenciando-se em
duas camadas: uma mais interna, o citotrofoblasto, e uma mais externa, o
sinciciotrofoblasto.
Ao fim da primeira semana, a partir da
proliferação do sinciciotrofoblasto, o blastocisto já está implantado
superficialmente no endométrio. Surge então, entre o embrioblasto e o
trofoblasto, uma nova cavidade, a cavidade amniótica, e simultaneamente, surge
nesta região um disco bilaminar, conhecido como disco embrionário. Este disco é
formado por duas camadas: o epiblasto, camada de células voltadas para a
cavidade amniótica, e o hipoblasto (endoderma primitivo), voltado para a
cavidade blastocística. A partir deste momento, a cavidade blastocística passa
a ser chamada de saco vitelino primitivo. Por volta do décimo dia, estágio em
que o embrião já está totalmente implantado no endométrio surge uma grande
cavidade que envolve o âmnio e o saco vitelino primitivo, chamada celoma
extra-embrionário. O saco vitelino primitivo diminui de tamanho, e surge o saco
vitelino secundário, ou simplesmente saco vitelino, que desempenha importante
papel na transferência seletiva do líquido nutritivo para o disco embrionário.
Por volta do 14° dia, o embrião ainda apresenta a forma de um disco bilaminar,
e células hipoblásticas (células do hipoblasto) formam uma área espessa
circular, denominada placa pré-cordal, que indica o futuro local da boca, a
região cranial do embrião(Iconografia – G39).
Iconografia G41 - Tr.: trofoblasto.
(2)Trofoblasto(alimentar) é uma estrutura do embrião humano. É considerado o primeiro
dos anexos embrionários. Libera um hormônio, a gonadotrofina coriônica humana
que mantém os níveis de progesterona, sustentando assim a gravidez.
É o conjunto de células externas da
blástula que dará origem ao sinciciotrofoblasto que, por sua vez, irá fazer
parte da placenta. Essa camada envolve a cavidade interna, a blastocele, dentro
da qual se observa um pequeno acúmulo de células, o botão embrionário ou
embrioblasto.
(3)Blastocele
Iconografia G42 – Blastocélio.
A compreensão didática do tema proposto na
Secção não pode ser compreendido sem uma revisão da embriologia, assim, o
blastocélio ou blastocele, é também reconhecida e denominado cavidade de
segmentação, é a região central da blástula, resultado de várias divisões
mitóticas denominadas segmentação ou clivagem. É o segundo estado de
desenvolvimento do embrião dos animais.
A blástula segue-se à mórula e precede a
gástrula na sequência do desenvolvimento.
Assim podemos conceituar a blástula como
sendo o segundo estado de desenvolvimento do embrião dos animais, com mais de
64 células, e é uma cavidade central chamada blastocélio. É nesta fase que
ocorre a nidação.
Os blastômeros saem da porção central e
imigram para a porção mais externa,deixando o centro vazio(oco). A blástula advém da mórula e precede a
gástrula na sequência do desenvolvimento. Iconografia G43 –
Por fim, vejamos uma textualização em
torno do endométrio.
Endométrio é um tecido ricamente vascularizado que
reveste a parede interna do útero.
Esse tecido, rico em vasos sanguíneos e glândulas especializadas, são formados e destruídos periodicamente
no período menstrual, em resposta às alterações hormonais.
A função do endométrio é acolher e nutrir o embrião nos estágios iniciais da gravidez,
oferecendo condições necessárias para a implantação e nutrição do óvulo fecundado, até a formação da placenta
para permitir o transporte de nutrientes e oxigênio, entre mãe e feto.
Quando não há fecundação, toda a camada funcional do endométrio é
expelida, dando inicio ao processo de menstruação, um fenômeno de grande
importância para a natureza feminina.
Três estágios
do endométrio: folicular, luteal e menstrual. Iconografia G44.
Este tecido esta sob constante influência
dos hormônios ovarianos (estrogênio e progesterona) e ao longo do mês sua espessura e
vascularização são alteradas. Isto acontece somente quando o útero já está bem
desenvolvido, ou seja, na puberdade quando ocorre a primeira menstruação. Á
partir de então, em todos os meses do ano, o endométrio fica mais espesso e
rico em vasos sanguíneos, como preparação para uma possível gestação.
O endométrio é, pois a membrana mucosa estimulada por hormônios
ovarianos produzido pelos folículos, e pelo corpo lúteo ou amarelo,
respectivamente estrogênio e progesterona.
O Endométrio é o que suporta o feto, que
permite o alojamento do embrião na parede do útero (nidação). É ele também que,
durante os primeiros meses de gravidez, permite a formação da placenta, que vai
proporcionar, ao longo de toda a gestação, nutrientes, oxigênio, anticorpos, e
outros elementos, bem como eliminar todos os produtos tóxicos resultantes do
metabolismo, essencial à sobrevivência, saúde e desenvolvimento do novo ser.
Ela é parte do organismo genital da mulher.
Retornando à temática primitiva.
Um neuroblastoma é uma forma de tumor
maligno formado por neuroblastos.
Um neuroblasto é uma célula embrional
precursora do neurônio.
Os neuroblastos se originam do epitélio
estratificado do canal medular - a medula espinhal primitiva que deriva do
fechamento do tubo neural.
A camada ventricular contém precursores
com alta capacidade de proliferação que se dividem de modo assimétrico e se
diferenciam em neuroblastos, caracterizados pela presença de neurofibrilas no
citoplasma e de um ou dois prolongamentos.
Uma vez formados, os neuroblastos iniciam
um processo de migração que os levará a ocupar seu lugar definitivo, onde
assumirão as características dos diversos tipos de neurônios.
O tubo neural é a estrutura embrionária
que dará origem ao cérebro e à medula espinal.
Durante a gestação humana, o tubo neural
dá origem a três vesículas:
1.
Romboencéfalo
2. Mesencéfalo
3.
Prosencéfalo.
A formação do tubo neural é o resultado da
invaginação da ectoderme que se segue à gastrulação.
Este processo é induzido por moléculas
sinalizadoras produzidas na notocorda e na placa basal.
Tumor Sólido.
O neuroblastoma é um tumor sólido que pode
se desenvolver no tecido nervoso do pescoço, tórax, abdômen ou pélvis, mas
usualmente origina-se nos tecidos da glândula suprarrenal.
Tumores dessa natureza correspondem a 7,8%
de todos os tipos de câncer entre crianças com menos de 15 anos de idade.
O Tumor se caracteriza.
Histologicamente, o neuroblastoma
assemelha-se aos gânglios simpáticos embrionários.
As células malignas têm, pois, características
imaturas, e possuem um crescimento muito rápido. Ao microscópio de luz, o tumor
é semelhante aos ganglioneuromas e feocromocitomas, tumores equivalentes que
surgem, também, em adultos.
O microscópio eletrônico tipicamente
mostra prolongamentos dendríticos nas células malignas, que possuem grânulos
eletronicamente densos, constituídos por catecolaminas (epinefrina,
nor-epinefrina, dopamina), que exercem importantes funções fisiológicas na
transmissão dos impulsos nervosos a nível das sinapses interneuronais do
sistema simpático.
Tumor de crescimento explosivo, o
neuroblastoma frequentemente é diagnosticado em estádios muito avançados, com
metástases disseminadas. Os sítios mais comuns de metástases incluem os ossos,
medula óssea, fígado, pele e gânglios linfáticos.
Procedimento: o diagnóstico.
Os sintomas mais frequentes incluem dor e
distensão abdominais, dores ósseas localizadas, sintomas sistêmicos (anorexia,
mal-estar geral, febre), diarreia. O exame físico pode revelar, de acordo com a
localização anatômica do tumor, hipertensão (secundária à secreção pelo tumor
de catecolaminas que são poderosos agentes vasoconstrictores), hepatomegalia
(fígado dilatado), massas e/ou equimoses da órbita, nódulos subcutâneos, massas
intra-abdominais, e um síndrome curioso de infiltração do gânglio cervical
superior da cadeia cervical do simpático (gânglio estrelado), caracterizado por
ptose palpebral unilateral, miose (constrição da pupila) unilateral e anidrose
da hemiface (ausência de sudação) - síndrome de Horner. Os exames auxiliares de
diagnóstico são imprescindíveis para definir o estádio de evolução do tumor e
conseqüente terapêutica.
Requer uma investigação analítica mais
aprofundada além das análises de rotina, como exemplos: hemograma, screening
bioquímico, testes da função hepática, etc., é importante o doseamento urinário
das catecolaminas e seus metabolitos, incluindo o ácido vanilmandélico (VMA) e
o ácido homovanílico (HVA), que estão elevados nos neuroblastomas.
Os estudos de imagem são importantes para
a avaliação do estádio de evolução do tumor. Os exames mais informativos são o
Rx do tórax e abdômen (identificação de massas calcificadas), tomografia axial
computadorizada – TAC do abdômen ou tórax, scan ósseo radioisotópico, aspiração
e biópsia da medula óssea para pesquisa de células malignas e, mais
recentemente, um scan radioisotópico (I 131 - MIBG) em que um produto
(metaiodobenzylguanidine - MIBG) marcado com iodo radioativo se concentra
preferencialmente nos tecidos adrenérgicos, incluindo os neuroblastomas.
Finalmente, técnicas de análise molecular
das células malignas permitem pesquisar a presença de um oncogene (N-myc),cuja
amplificação tem sido identificada em vários tumores malignos, e que parece
exercer um papel preponderante na patogênese desses tumores, incluindo os
neuroblastomas.
O diagnóstico definitivo, obviamente,
requer o exame histopatológico de um fragmento de biópsia ou da peça cirúrgica.
Classificação do Tumor.
Staging(Estadiamento do câncer , uma
descrição (geralmente números I a V) de quanto o câncer se espalhou).
O estádio de evolução do tumor é
importante para definir a terapêutica e é um poderoso fator prognóstico. A
classificação mais usada é a adotada pelo INSS (International Neuroblastoma
Staging System):
Estádio I - Doença localizada, com
completa ressecção cirúrgica.
Estádio II - Doença regional, unilateral,
com ressecção incompleta ou gânglios linfáticos positivos.
Estádio III - Tumor que atravessa a linha
média do corpo.
Estádio IV - Metástases à distância.
Estádio IV S - Tumor primário nos estádios
I ou II, com metástases para o fígado, pele e/ou medula óssea, sem evidência
radiográfica de envolvimento ósseo.
O IVS, é ume estádio especial apenas usado
em crianças muito jovens - idade inferior a 1 ano(Estadiamento do neuroblastoma - Brodeur GM,
Pritchard J, Berthold F; Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins e Cotran;
Lonergan Gael J., Cornelia M. Schwab, Eric S. Suarez e Christian L. Carlson).
O tratamento do neuroblastoma.
O tratamento do neuroblastoma é, em regra, complexo. Em muitos casos, é
necessário o recurso a múltiplas modalidades terapêuticas, incluindo cirurgia,
radioterapia e quimioterapia, em variadas combinações. Sempre que possível,
estes doentes devem ser tratados no contexto de uma investigação clínica, em
que novos protocolos são testados e comparados com tratamentos
"standard". Devido à idade destes doentes, todos os esforços devem
ser realizados no sentido de uma cura definitiva da doença. O conceito de
"intensificação de dose", que consiste no uso de doses terapêuticas
intensivas de quimioterapia com ou sem transplante de medula óssea, pode ter
aqui um largo campo de aplicação.
Cirurgia. A cirurgia tem um papel importante no
tratamento do neuroblastoma em estádios iniciais.
De fato, a cirurgia sózinha é curativa em
muitos casos de doença inicial.
No estádio III, uma melhoria na
sobrevivência tem sido demonstrada com o uso de quimioterapia neo-adjuvante
seguida de cirurgia.
A quimioterapia inicial diminui a
vascularidade e friabilidade do tumor, facilitando uma ressecção cirúrgica
completa, que é um fator crítico na taxa de sobrevivência.
Tumores metastáticos (estádio IV) são
tratados com quimioterapia intensiva, com ou sem transplante autólogo de medula
óssea(ABMT).
Nestes casos, a remoção cirúrgica do tumor
primário diminui a taxa de recorrência local, embora não melhore a
sobrevivência, já que a maior parte dos doentes sucumbe a relapso do tumor em
sítios distantes.
Crianças com doença no estádio IV S não
requerem, em regra, ressecção cirúrgica do tumor, já que a regra é a resolução
espontânea do tumor.
Radioterapia. A radioterapia tem sido usada no
tratamento destes doentes com o intuito de diminuir a frequência de
recorrências locais e erradicar metástases distantes microscópicas ou
macroscópicas.
É usada como complemento da cirurgia ou
quimioterapia. Estudos sugerem que, em doentes com doença residual ou gânglios
linfáticos positivos, a adição de radioterapia parece melhorar o prognóstico.
Quimioterapia. Crianças com doença nos estádios I ou II
com uma única cópia de N - myc têm um prognóstico excelente com a ressecção
cirúrgica do tumor primário.
Não hà indicação para o uso de
radioterapia ou quimioterapia, a não ser em doença recorrente.
Crianças com doença no estádio III e com
uma única cópia de N - myc têm um risco moderado de recorrência do tumor.
O seu tratamento pode incluir radioterapia
local e quimioterapia combinada.
Crianças muito pequenas com neuroblastomas
no estádio IV S requerem, apenas, tratamento de suporte.
Crianças com amplificação do oncogene N -
myc, independentemente do estádio da doença, ou crianças com idade superior a 1
ano com tumores no estádio IV têm um risco substancial de progressão da doença.
Estas crianças devem ser tratadas usando protocolos
de investigação clínica em uso em grandes centros de Oncologia Pediátrica.
Nos doentes com tumores quimiosensitivos,
o uso de ABMT está em avaliação.
Estudos randomizados comparando doentes
tratados com quimioterapia convencional versus quimioterapia intensiva com ABMT
estão em curso.
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